유전자 돌연변이 단백질의 3d 상호작용

절단하고 각 상호 작용에 대해 해결 된 원자-분해능 인터페이스를 갖는 3 차원 단백질 상호 작용 네트워크에서 상이한 부류의 질병 돌연변이의 효과를 체계적으로 조사 하였다. 지배적 인 절단 돌연변이 결과는 절단 돌연변이의 상당 부분이 기능성 단백질 생성물을 생성 할 수 있음을 시사한다. 예를 들어, 알려진 암 관련 단백질 인 TRIM27은 두 가지 다른 인터페이스를 통해 세 가지 단백질과 상호 작용합니다. 지배적 인 절단 돌연변이 결과는 절단 돌연변이의 상당 부분이 기능성 단백질 생성물을 생성 할 수 있음을 시사한다. 예를 들어, 알려진 암 관련 단백질 인 TRIM27은 두 가지 다른 인터페이스를 통해 세 가지 단백질상호 작용합니다. 지배적 인 절단 돌연변이 난소 암종과 관련된 두 인터페이스를 인코딩하는 영역 사이에 위치합니다. 변경된 단백질은 첫 번째 인터페이스를 통해 MID2 및 TRIM42와의 상호 작용을 유지하지만 두 번째 인터페이스를 통해 상호 작용을 잃습니다. 우리의 연구 결과, 특히 잘린 돌연변이를 운반하는 사람들을 위해, 종종“녹아웃”대립 유전자로 잘못 간주되는 질병 관련 유전자의 수천과 그 수만 개의 돌연변이의 분자 메커니즘을 명확하게하는 데 도움이 될 것입니다. 유전자형-표현형 관계를 이해하는 것은 인간 유전학의 중심 주제였습니다. 지난 수십 년 동안 많은 멘델 리아 장애의 근본 원인이되는 질병 관련 유전자를 확인하고 특성화하는 데 큰 진전이있었습니다. 2,3 차세대 시퀀싱 기술의 발전과 게놈 전체의 연관성 연구는 복잡한 유전자 질환과 관련된 대립 유전자 변이체의 확인을 더욱 촉진시켰다. 및 분자 유형에 기초하여 상이한 카테고리로 분류 될 수있다. 서로 다른 범주의 돌연변이는 분자 수준에서 완전히 다른 메커니즘을 통해 질병을 유발할 수 있습니다.우리는 두 상호 작용 단백질의 상호 작용 인터페이스에 영향을 미치는 열성 돌연변이 동일한 질병을 일으키는 경향이 있지만,이 널리 받아 들여진 "죄인에 의해 죄책감"원칙은 지배적 인 돌연변이에 적용되지 않습니다. 

더욱이, 동일한 계면을 인코딩하는 영역에서 열성 절단 돌연변이는 단백질의 N 말단에 가까운 계면에서도 동일한 질병을 유발할 가능성이 훨씬 높다. 반대로, 우세한 절단 돌연변이는 인터페이스 사이의 영역을 인코딩하는 영역에서 풍부 해지는 경향이있다. 이러한 결과는 절단 돌연변이의 상당 부분이 기능성 단백질 생성물을 생성 할 수 있음을 시사한다. 예를 들어, 알려진 암 관련 단백질 두 가지 다른 인터페이스를 통해 세 가지 단백질과 상호 작용합니다. 유전자형-표현형 관계를 탐색하기 위해 다양한 네트워크 기반 접근 방식이 사용되었습니다. 유사한 질병과 관련된 유전자의 단백질 생성물이 물리적으로 상호 작용하여 질병 특이 적 기능 모듈을 형성 할 가능성이 더 높다는 것을 발견했다. 이 일반적으로 받아 들여지는 원칙에 입각이 많은 방법은 단백질의 상호 작용 체 네트워크의 사용과 새로운 질병 관련 유전자들의 예측을 위해 개발되었다. 그러나, 이들 방법 중 어느 것도 상이한 유전 방식 및 분자 유형의 돌연변이에 대한 상응하는 장애를 야기하는 분자 메커니즘에서의 잠재적 차이를 고려하지 않았다. 질병 돌연변이는 네트워크 수준에서 두 가지 유형의 섭동을 유발할 수 있음을 발견했다. 단백질의 모든 알려진 상호 작용의 상실 또는 엣틱 단백질의 특정 상호 작용의 상실이다.. 또한 상 염색체 우성 질환과 관련된 돌연변이의 높은 비율이 인프레 임이고 구조 단백질에 영향을 미치는 경향이 있으며 노출 된 잔류 물에 영향을 줄 수 있음을 발견했습니다. 16단백질 상호 작용의 구조적 세부 사항은 원자 해상도에서 다른 유형의 질병 돌연변이의 영향을 검사하는 도구를 제공합니다.세포가 복잡한 분자 네트워크로서 기능한다고 가정하면, 질병 돌연변이는 단일 유전자의 수차를 야기 할뿐만 아니라 더 넓은 네트워크를 교란시키고 관찰 된 표현형을 초래할 수있다. 여기, 우리는 서로 다른 상속 모드와 분자 유형의 질병 돌연변이를 체계적으로 분석하기 위해이 접근 방식을 적용했다. 먼저, 우리는 상호 작용 인터페이스와 관련하여 다른 범주의 질병 돌연변이가 단백질에 어떻게 분포되어 있는지 조사했다. 그런 다음 연관 범주에 따른 죄책감 원리를 다른 범주에 있고 해당 단백질의 다른 위치에 영향을 미치는 돌연변이 쌍에 적용 할 수있는 정도를 조사했습니다.우리는 협회에 의한 죄책감이 지배적 인 질병 돌연변이에 적용되지 않는다는 것을 발견했습니다. 또한, 동일한 상호 작용 인터페이스를 인코딩하는 영역에서 열성 절단 돌연변이 쌍의 61%가 동일한 질병을 유발한다는 것을 발견 하였습니다. 이 비율은 다른 인터페이스 (12%)를 인코딩하는 영역의 돌연변이보다 훨씬 높습니다. 이 분석은 이전 연구에서 수행되지 않았습니다. 우리의 결과는 절단 돌연변이의 상당 부분이 절단 돌연변이가 종종 완전한 기능 상실 돌연변이라는 일반적인 믿음과는 달리, 야생형 기능의 적어도 일부를 보유하는 단백질 생성물을 생성 할 수 있음을 나타낸다. 상이한 부류의 질병 돌연변이의 기능적 결과는 단백질의 3D 구조의 고려에 의해 더 잘 특성화 될 수있다. 최근의 연구에 따르면 단백질-단백질 상호 작용 네트워크에 구조적 정보를 통합하면 분자 수준에서 질병 관련 유전자와 돌연변이에 대한 기계적인 이해가 가능 해졌다. 이전 연구에서, 우리는 각 상호 작용에 대해 구조적으로 분석 된 인터페이스를 가진 고품질 3D 단백질 상호 작용 네트워크를 구축했습니다. 우리는이 3D 상호 작용 네트워크에 영향을 미치는 인프레 임 질환 돌연변이를 분석하고 인프레 임 돌연변이의 질병 특이성이 해당 상호 작용 인터페이스 내에서 영향을 미치는 위치에 의해 설명 될 수 있음을 발견했습니다. 그러나 현재까지 다양한 상속 모드와 분자 유형을 가진 질병 변이에 대해 널리 사용되는 죄 책임 원칙을 조사하기위한 체계적인 분석은 이루어지지 않았으며, 이는 본 연구의 초점이다. 우리는 인간 유전자 돌연변이 데이터베이스 및 암에서 체세포 돌연변이 카탈로그에서 질병 관련 돌연변이의 포괄적 인 세트를 컴파일했습니다. 우리는 수동으로 큐레이터 상속 정보를 기초로 질병 돌연변이의 상속 모드를 주석. 668 개의 추가 고품질 이진 상호 작용으로 3D 단백질 상호 작용 네트워크를 확장했습니다.